Resumen

El carcinoma de células renales (CCR) es un tipo prevalente y letal de cáncer renal que responde a la inmunoterapia basada en bloqueo de los puntos de control inmunitarios. No obstante, la infiltración tumoral por linfocitos T CD8> muestra asociaciones contrapuestas con la supervivencia. En consecuencia, los linfocitos T CD4> convencionales (Tconv) —incluidos los subgrupos helper tipo 1 (Th1) y citotóxicos (CTL)— podrían desempeñar un papel antitumoral clave en el CCR. Nuestros resultados indican que las células de CCR expresan moléculas HLA-II, cuya presencia se correlaciona con buen pronóstico. Además, los tumores de CCR están infiltrados por linfocitos T CD4> de memoria con un perfil Th1/CTL que reconocen específicamente células autólogas de CCR de manera dependiente de HLA-II, como lo evidencia la sobrerregulación de OX40 y 4-1BB y la secreción de IFN-γ, TNF-α, granzima B y perforina. Asimismo, encontramos que las células Tconv exhiben fenotipos de memoria residente tisular y circulante. El subconjunto residente tisular presenta niveles más altos de PD-1, CD39 y CXCL13 y niveles intermedios de granzima B, sin expresión de perforina ni granulsina, lo que sugiere un fenotipo más exhausto. En contraste, el subconjunto de memoria circulante contiene una subpoblación citotóxica que expresa CX3CR1, perforina y granulisina, con altos niveles de granzima B y niveles intermedios de PD-1, asociándose con una supervivencia global superior en pacientes con CCR. Además, los linfocitos T CD4> de memoria citotóxicos se encontraron enriquecidos en la sangre periférica de pacientes con CCR en comparación con donantes sanos. De forma interesante, los análisis scRNA-seq/TCR-seq muestran que los clonotipos de linfocitos T CD4> de memoria citotóxicos están expandidos y compartidos entre sangre y tumor. En conjunto, nuestros datos indican que las células Tconv infiltrantes del tumor reconocen directamente a las células de CCR y se organizan funcionalmente en compartimentos circulante y residente tisular con perfiles citotóxicos y de agotamiento, respectivamente. Estos hallazgos respaldan el rol antitumoral y el potencial terapéutico de los linfocitos T CD4> en el CCR humano.