Resumen

El carcinoma renal de células claras (ccRCC) es un subtipo prevalente y agresivo de cáncer de riñón. Las inmunoterapias que potencian la capacidad de los linfocitos T CD8> para eliminar células cancerosas se han convertido en un estándar de tratamiento para el ccRCC. No obstante, la infiltración tumoral por linfocitos T CD8> puede asociarse con desenlaces clínicos contrapuestos, probablemente debido a la heterogeneidad funcional entre los linfocitos T CD8> específicos del tumor. En este estudio observamos que los tumores de ccRCC están infiltrados por linfocitos T CD8> de memoria circulantes (Tcirc) y residentes en tejido (Trm) que reconocen de forma específica células de CCR autólogas en una modalidad dependiente de HLA de clase I. Las células Trm mostraron mayor reactividad tumoral pero menor potencial de célula madre (stemness) y un estado más exhausto, mientras que las Tcirc conservaron mayor potencial de stemness y citotoxicidad. La transcriptómica de célula única reveló una composición marcadamente heterogénea de poblaciones de memoria, que incluye subpoblaciones Tcirc citotóxicas y progenitoras, así como múltiples subpoblaciones Trm, incluidas Trm exhaustas. Los análisis de TCR y de trayectorias indican que los progenitores circulantes pierden su fenotipo circulante, su citotoxicidad y su potencial de stemness dentro del microambiente tumoral, a la vez que adquieren progresivamente un programa de diferenciación residente tisular seguido de un estado de diferenciación terminal. De forma interesante, el enriquecimiento tumoral en células Trm y Tcirc citotóxicas predice mejor supervivencia, mientras que las Trm exhaustas y el total de linfocitos T CD8> predicen peor supervivencia en pacientes con CCR. Nuestros hallazgos aportan nuevos conocimientos sobre las vías de diferenciación y el impacto clínico de los linfocitos T CD8> de memoria específicos del tumor que infiltran los tumores humanos de CCR.